TS.BS Đinh Thị Thảo chia sẻ về sàng lọc ung thư và xét nghiệm gen tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Ảnh: Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

Trong huyết tương của người bệnh ung thư vú có những đoạn ADN tự do được giải phóng vào máu. Một phần rất nhỏ trong đó có thể mang biến đổi của khối u. Thách thức đối với người làm xét nghiệm là nhận ra tín hiệu đột biến giữa lượng ADN bình thường lớn hơn nhiều lần.

TS.BS Đinh Thị Thảo, Phó Giám đốc Trung tâm Tư vấn di truyền và sàng lọc ung thư, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, cùng cộng sự đã đi vào bài toán này bằng một phương pháp PCR được thiết kế để tìm những đột biến điểm cụ thể trong huyết tương. Hồ sơ chính thức của bệnh viện hiện xác nhận bà có học vị tiến sĩ, là bác sĩ và giữ chức vụ Phó Giám đốc Trung tâm.

Chặn tín hiệu bình thường để nhận ra đột biến hiếm

Ở sinh thiết mô, ADN được lấy trực tiếp từ tổ chức khối u. Tuy nhiên, việc lấy lại mẫu mô có thể khó thực hiện khi bệnh tái phát hoặc di căn tới vị trí khó tiếp cận. Phân tích ADN tự do trong huyết tương cung cấp một nguồn thông tin ít xâm lấn hơn, dù không thay thế hoàn toàn sinh thiết mô và các đánh giá lâm sàng khác.

Giá trị của sinh thiết lỏng trong điều trị ung thư vú nằm ở khả năng tìm biến đổi của khối u từ máu và có thể lấy mẫu lặp lại trong quá trình theo dõi. Khó khăn là lượng ADN mang đột biến đôi khi thấp hơn 0,1% tổng lượng ADN tự do, khiến những kỹ thuật không đủ nhạy dễ bỏ sót tín hiệu.

Nhóm nghiên cứu tập trung trước hết vào đột biến H1047R của gen PIK3CA. Thay vì khuếch đại đồng thời cả trình tự bình thường và trình tự đột biến, nhóm thiết kế một đoạn “chặn” bám vào trình tự bình thường. Khi tín hiệu bình thường bị kìm lại, đoạn mồi đặc hiệu có thêm cơ hội nhận ra ADN mang đột biến.

Cách làm này được kiểm tra qua nhiều nồng độ chất chặn và các mẫu pha loãng. Nhóm xác định ngưỡng phát hiện kỹ thuật ở mức 0,01% alen đột biến trong mô hình ADN được sử dụng. Con số này phản ánh độ nhạy kỹ thuật trong điều kiện thí nghiệm, không đồng nghĩa xét nghiệm có độ chính xác lâm sàng 99,99%.

TS.BS Đinh Thị Thảo trình bày tóm tắt luận án về các đột biến PIK3CA, ESR1 và kết quả lâm sàng của ung thư vú trước Hội đồng tại USTH, ngày 5/11/2025. Ảnh: USTH.

Phương pháp sau đó được áp dụng trên mẫu huyết tương của 196 phụ nữ mắc ung thư vú được tuyển tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 trong giai đoạn từ tháng 6/2021 đến tháng 6/2023. Đột biến H1047R được phát hiện ở 62 trường hợp, tương đương 31,6% số người tham gia. Tỷ lệ ghi nhận tăng từ 11,1% ở nhóm bệnh giai đoạn I lên 42,6% ở nhóm giai đoạn IV.

Kết quả cho thấy đột biến xuất hiện thường xuyên hơn ở một số nhóm bệnh tiến triển, tái phát hoặc di căn. Tuy nhiên, đây là mối liên quan thống kê trong quần thể nghiên cứu, không có nghĩa chỉ cần phát hiện H1047R là có thể xác định giai đoạn bệnh hay dự báo chắc chắn diễn biến của từng bệnh nhân.

Mở rộng từ một điểm đột biến tới bức tranh lâm sàng

Trong công bố tiếp theo năm 2025, nhóm phân tích hai điểm đột biến thường gặp của PIK3CA là H1047R và E545K trên cùng tập dữ liệu gồm 196 bệnh nhân. Có 42,9% người tham gia mang ít nhất một trong hai biến đổi được khảo sát.

Ba khái niệm cần phân biệt

PIK3CA: Gen tham gia đường truyền tín hiệu PI3K/AKT/mTOR. Nghiên cứu chỉ khảo sát một số điểm đột biến, không phải toàn bộ gen.

ESR1: Gen mã hóa thụ thể estrogen alpha. Một số đột biến có thể liên quan tới thay đổi đáp ứng điều trị nội tiết, nhưng phải được diễn giải cùng dữ liệu lâm sàng.

ADN tự do và ADN khối u lưu hành: ADN tự do trong huyết tương có thể đến từ nhiều loại tế bào. ADN do khối u giải phóng chỉ là một phần trong đó và đôi khi có tỷ lệ rất thấp.

Ở nhóm 54 bệnh nhân ung thư vú di căn, thời gian sống không tiến triển trung vị là 7 tháng ở nhóm mang đột biến PIK3CA và 15 tháng ở nhóm không phát hiện hai đột biến này. Sự khác biệt có ý nghĩa trong phân tích đơn biến, nhưng không còn đạt ý nghĩa thống kê sau khi mô hình được điều chỉnh đồng thời theo nhiều yếu tố. Chi tiết này rất quan trọng: PIK3CA có thể cung cấp thêm thông tin, nhưng chưa đủ để đứng riêng như một công cụ tiên lượng.

Một phân tích tập trung hơn được thực hiện trên 82 bệnh nhân ung thư vú thụ thể estrogen dương tính ở giai đoạn tiến triển, điều trị từ tháng 6/2021 đến tháng 6/2024. Nhóm tìm các điểm đột biến của cả PIK3CA và ESR1 bằng real-time PCR. Có 80,5% bệnh nhân mang ít nhất một đột biến thuộc hai gen được khảo sát; một số biến đổi của ESR1 có mối liên quan thống kê với tình trạng bệnh tiến triển.

PIK3CA tham gia đường truyền tín hiệu liên quan đến tăng trưởng và sống còn của tế bào. ESR1 mã hóa thụ thể estrogen, đích tác động quan trọng của điều trị nội tiết. Vì thế, việc đọc hai nhóm biến đổi này có thể bổ sung một lớp dữ liệu cho y học chính xác trong điều trị ung thư, nhưng kết quả xét nghiệm phải được đặt cạnh phân nhóm khối u, bệnh sử, phương pháp điều trị và các yếu tố tiên lượng khác.

TS.BS Đinh Thị Thảo, ngồi chính giữa, cùng hội đồng và đồng nghiệp tại lễ bảo vệ luận án tiến sĩ ngày 5/11/2025. Ảnh: USTH.

Phần việc của nữ bác sĩ trong nghiên cứu tập thể

Trong công bố trên PLOS ONE năm 2024, Đinh Thị Thảo đứng tên đầu và là một trong hai tác giả liên hệ. Tuyên bố đóng góp ghi nhận bà tham gia hình thành ý tưởng, xây dựng phương pháp, thu thập và phân tích dữ liệu, kiểm chứng, quản trị dự án, trực quan hóa và viết bản thảo. Đồng tác giả Ngô Tất Trung cùng đảm nhiệm nhiều phần việc về ý tưởng, phương pháp, quản trị và giám sát; các thành viên khác đóng góp dữ liệu, nguồn lực và kiểm chứng.

Ở công bố năm 2025 trên Frontiers in Oncology, bà tiếp tục là tác giả đầu và tác giả liên hệ, được ghi nhận ở các phần dữ liệu, phân tích, phương pháp, điều tra, kiểm chứng, phần mềm, trực quan hóa và viết bài. Những thông tin này cho phép xác định vai trò trung tâm của nữ bác sĩ mà không biến kết quả hợp tác thành thành tựu riêng của một cá nhân.

Luận án về PIK3CA, ESR1 và kết quả lâm sàng của ung thư vú được bà bảo vệ tại Trường Đại học Khoa học và Công nghệ Hà Nội tháng 11/2025. Hội đồng bỏ 7/7 phiếu tán thành. Đến tháng 6/2026, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã giới thiệu bà với học vị tiến sĩ và vai trò Phó Giám đốc Trung tâm Tư vấn di truyền và sàng lọc ung thư.

Công việc nghiên cứu vì thế nối trực tiếp với hoạt động tư vấn di truyền ung thư và giải thích xét nghiệm cho người bệnh. Đây là mắt xích dễ bị bỏ quên: kết quả gen không chỉ cần độ nhạy trong phòng xét nghiệm mà còn phải được diễn giải đúng giới hạn, tránh để một biến đổi đơn lẻ trở thành kết luận tuyệt đối về nguy cơ hay hiệu quả điều trị.

Khoảng cách còn lại trước khi dùng rộng rãi

Nhóm tác giả tự chỉ ra những giới hạn của nghiên cứu: dữ liệu được thu tại một bệnh viện; quy mô mẫu còn hạn chế; thiết kế ban đầu mang tính cắt ngang; chưa đối chiếu đồng thời đột biến trong huyết tương với mô khối u của từng bệnh nhân; phương pháp chỉ nhắm một số điểm đột biến xác định và chưa định lượng đầy đủ tải lượng đột biến để theo dõi biến động qua điều trị.

Bước tiếp theo cần là nghiên cứu đa trung tâm, lấy mẫu nối tiếp theo thời gian, đối chiếu với mô bệnh học và kiểm tra giá trị của xét nghiệm trong từng quyết định điều trị cụ thể. Tỷ lệ đột biến quan sát được trong các nhóm bệnh nhân của Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 cũng không nên được suy rộng thành tỷ lệ chung của toàn bộ phụ nữ Việt Nam mắc ung thư vú.

Giá trị rõ nhất của công trình hiện nay nằm ở ba phần việc: xây dựng được phương pháp nhận diện tín hiệu đột biến rất thấp trong huyết tương; kiểm tra phương pháp trên dữ liệu bệnh nhân Việt Nam; và giữ kết quả trong đúng giới hạn của bằng chứng. Chính sự thận trọng ấy quyết định một nghiên cứu xét nghiệm gen có thể tiến gần thực hành lâm sàng đến đâu.