Từ thực tiễn đó, nhóm nghiên cứu do GS.TS. Nguyễn Huy Hoàng (Viện Nghiên cứu hệ Gen, nay là Viện Sinh học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam) triển khai đề tài ứng dụng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới, trọng tâm là giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (Whole Exome Sequencing – WES), nhằm xác định căn nguyên di truyền của một số bệnh hiếm trên quần thể người Việt.

Tiếp cận hệ thống từ phòng thí nghiệm đến lâm sàng

Nghiên cứu được thực hiện trên 17 bệnh nhân thuộc 5 nhóm bệnh hiếm khác nhau, đồng thời thu thập thêm 44 mẫu từ các thành viên gia đình để phân tích phả hệ. Sau khi tách chiết DNA và xây dựng thư viện, các mẫu được giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa – khu vực chứa phần lớn các đột biến gây bệnh trong hệ gen người.

Các biến thể ở các gia đình bệnh nhân mắc bệnh loạn sản xương

Phân tích dữ liệu cho thấy hàng trăm biến thể di truyền xuất hiện trên các gen liên quan đến các nhóm bệnh nghiên cứu. Qua quá trình sàng lọc nghiêm ngặt dựa trên tần suất, dự đoán ảnh hưởng chức năng và đối chiếu với cơ sở dữ liệu quốc tế cũng như dữ liệu người Việt, nhóm đã xác định được gần 20 biến thể có ý nghĩa bệnh lý, phân bố trên nhiều gen khác nhau, với mô hình di truyền rõ ràng trong từng gia đình.

Ở nhóm loạn sản xương, các đột biến được phát hiện trên những gen đã biết liên quan đến bệnh như FGFR2, FGFR3, RUNX2, PHEX; đồng thời ghi nhận một đột biến lệch khung mới trong gen BAAT ở bệnh nhân người Việt. Với nhóm suy tuyến yên bẩm sinh, các biến thể gây bệnh được xác định trên các gen POU1F1 và CDH7, góp phần làm sáng tỏ cơ chế rối loạn nội tiết ở từng trường hợp cụ thể.

Các biến thể ở các gia đình bệnh nhân mắc bệnh suy tuyến yên

Đáng chú ý, trong nhóm loạn dưỡng não chất trắng, phân tích WES không chỉ giúp phân biệt các thể bệnh có biểu hiện lâm sàng tương đồng mà còn làm rõ cơ chế di truyền lặn thông qua dữ liệu phả hệ. Nghiên cứu ghi nhận trường hợp đầu tiên tại Việt Nam mắc bệnh PKAN do mang hai đột biến dị hợp tử kép trên gen PANK2, xác định chính xác căn nguyên phân tử của bệnh. Ngoài ra, các biến thể mới trên gen HPDL và AARS2 cũng được phát hiện ở bệnh nhân não bé kèm bất thường cơ thể.

Tạo lập dữ liệu di truyền đặc thù cho người Việt

Một trong những giá trị cốt lõi của đề tài là xây dựng được 5 bộ dữ liệu giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa tương ứng với 5 nhóm bệnh hiếm, gắn với thông tin kiểu gen – kiểu hình chi tiết. Đây là nguồn dữ liệu có ý nghĩa lâu dài cho nghiên cứu và thực hành lâm sàng trong nước, trong bối cảnh dữ liệu di truyền của người Việt về bệnh hiếm còn hạn chế.

Kết quả cho thấy việc kết hợp phân tích WES với dữ liệu lâm sàng và phả hệ gia đình giúp nâng cao độ chính xác trong chẩn đoán, đồng thời hỗ trợ tư vấn di truyền cho người bệnh và thân nhân. Cách tiếp cận hệ thống này không chỉ dừng ở phát hiện biến thể mà còn chú trọng kiểm chứng, phân tích chức năng và xác lập mối liên hệ nhân – quả giữa đột biến và biểu hiện bệnh.

Vị trí của các biến thể POU1F1 trong protein (a) và của p.Arg143Gln trong cấu trúc không gian ba chiều của PIT-1 người (b)

Đề tài đã đóng góp các công bố quốc tế và trong nước, đồng thời góp phần đào tạo nhân lực trong lĩnh vực di truyền y học. Quan trọng hơn, nghiên cứu khẳng định năng lực làm chủ công nghệ giải trình tự thế hệ mới của các nhà khoa học trong nước và khả năng chuyển hóa kết quả nghiên cứu vào thực hành lâm sàng.

Trong bối cảnh y học chính xác đang trở thành xu hướng toàn cầu, những dữ liệu bước đầu từ quần thể người Việt là nền tảng quan trọng để mở rộng quy mô nghiên cứu, tích hợp sâu hơn dữ liệu di truyền với dữ liệu lâm sàng. Từ đó, việc chẩn đoán, tư vấn và quản lý bệnh hiếm có thể được thực hiện sớm hơn, chính xác hơn và cá thể hóa hơn đem lại cơ hội rõ ràng hơn cho người bệnh và gia đình.