Verticillin A, một hợp chất tự nhiên có nguồn gốc từ nấm được phát hiện cách đây hơn nửa thế kỷ, từ lâu đã thu hút sự quan tâm của giới khoa học nhờ tiềm năng chống ung thư đầy hứa hẹn. Tuy nhiên, do chỉ tồn tại với hàm lượng cực nhỏ trong tự nhiên và gần như không thể chiết xuất hàng loạt, Verticillin A vẫn nằm ngoài tầm với của các nghiên cứu chuyên sâu.

Việc có thể sản xuất Verticillin A theo yêu cầu trong phòng thí nghiệm được xem là một bước tiến quan trọng. Trong tự nhiên, hợp chất này chỉ xuất hiện với lượng rất hạn chế trong một loại nấm vi sinh, khiến việc khai thác để phục vụ nghiên cứu gần như bất khả thi. Không chỉ khan hiếm, Verticillin A còn sở hữu cấu trúc hóa học đặc biệt phức tạp và kém ổn định, khiến nỗ lực tổng hợp hợp chất của các nhà nghiên cứu bị cản trở suốt hơn 50 năm qua.

Mới đây, nhóm nghiên cứu đến từ Viện Công nghệ Massachusetts (MIT) và Trường Y Đại học Harvard (Mỹ) cho biết họ đã vượt qua những thách thức này bằng cách cải tiến phương pháp tổng hợp các hợp chất tương tự mà nhà hóa học Mohammad Movassaghi tại MIT từng phát triển trước đây. Những hợp chất đó chỉ khác Verticillin A một vài nguyên tử, song sự khác biệt nhỏ này lại tạo ra độ khó rất lớn trong quá trình tổng hợp.

“Chúng tôi hiểu rõ hơn rất nhiều về việc chỉ một thay đổi cấu trúc tinh vi cũng có thể làm tăng đáng kể độ phức tạp của quá trình tổng hợp”, ông Movassaghi chia sẻ. “Giờ đây, không chỉ lần đầu tiên sau hơn 50 năm chúng tôi có thể tiếp cận Verticillin A, mà còn có khả năng tạo ra nhiều biến thể được thiết kế có chủ đích, phục vụ cho các nghiên cứu sâu hơn”.

Về mặt cấu trúc, phân tử Verticillin A là một dạng dimer, tức được tạo thành từ hai nửa phân tử giống hệt nhau liên kết với nhau. Nghe qua có vẻ đơn giản, nhưng trên thực tế, cấu trúc không gian ba chiều của hai nửa này phải được sắp xếp với độ chính xác gần như tuyệt đối thì hợp chất mới có thể hình thành đúng cách.

Để giải quyết bài toán này, các nhà khoa học đã áp dụng một loạt “thủ thuật” trong tổng hợp hữu cơ, bao gồm việc thay đổi thứ tự gắn các phân tử và sử dụng các nhóm bảo vệ để tránh làm đứt gãy những liên kết mong manh trong quá trình phản ứng.

Quy trình gồm 16 bước được thiết kế tỉ mỉ, trong đó một số nhóm chức chỉ được “mở khóa” sau khi hai nửa phân tử đã kết hợp thành công. Cách tiếp cận này giúp nhóm nghiên cứu thu được cấu trúc 3D chính xác của Verticillin A như trong tự nhiên.

“Bài học lớn nhất là thời điểm của từng bước phản ứng mang tính quyết định”, ông Movassaghi nhấn mạnh. “Chúng tôi buộc phải thay đổi đáng kể trình tự hình thành các liên kết so với những gì từng được thực hiện trước đây”.

Mục tiêu cuối cùng là verticillin A, với hai phần giống hệt nhau.

Sau khi tổng hợp thành công, nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm Verticillin A nhân tạo cùng một số biến thể của nó trên các dòng tế bào ung thư được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm, tập trung vào u não hệ thần kinh đệm lan tỏa đường giữa (Diffuse Midline Glioma – DMG). Đây là một dạng ung thư não đặc biệt ác tính, chủ yếu ảnh hưởng đến trẻ em và hiện gần như chưa có phương pháp điều trị hiệu quả.

Kết quả cho thấy các phân tử liên quan đến Verticillin A tiếp tục thể hiện khả năng tiêu diệt tế bào DMG, phù hợp với những quan sát trước đó từ các nghiên cứu sử dụng hợp chất tự nhiên. Phân tích sâu hơn còn chỉ ra rằng, Verticillin A tổng hợp đang tác động đúng vào các mục tiêu protein đã được dự đoán trong tế bào ung thư, củng cố thêm triển vọng ứng dụng của hợp chất này trong điều trị.

Việc tổng hợp thành công Verticillin A không chỉ giải quyết một bài toán hóa học tồn tại suốt 55 năm, mà còn mở ra cánh cửa mới cho nghiên cứu y sinh. Từ nay, các nhà khoa học có thể chủ động tìm hiểu cơ chế tác động của hợp chất này đối với tế bào ung thư, đồng thời tinh chỉnh cấu trúc phân tử để tối ưu hiệu quả và giảm tác dụng phụ, hướng tới các liệu pháp điều trị khả thi trong tương lai.

“Các hợp chất tự nhiên luôn là nguồn tài nguyên vô giá cho việc khám phá thuốc”, nhà sinh học hóa học Jun Qi thuộc Trường Y Đại học Harvard nhận định. “Chúng tôi sẽ đánh giá toàn diện tiềm năng điều trị của những phân tử này bằng cách kết hợp chuyên môn về hóa học, sinh học hóa học, sinh học ung thư và chăm sóc bệnh nhân”.

Nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí khoa học uy tín Journal of the American Chemical Society, đánh dấu một cột mốc quan trọng trong hành trình đưa Verticillin A từ phòng thí nghiệm hóa học đến gần hơn với các ứng dụng y học thực tiễn.