Các nhà khoa học tại Đại học Barcelona (Tây Ban Nha) cho biết đã phát triển một hợp chất có thể làm thay đổi cách tiếp cận trong việc điều trị bệnh Alzheimer, dạng sa sút trí tuệ phổ biến nhất thế giới.

Nếu như các phương pháp hiện nay chủ yếu tập trung vào việc loại bỏ mảng bám amyloid-beta đặc trưng ở người mắc Alzheimer, thì hợp chất mới lại đi theo hướng tiếp cận nền tảng hơn. Thay vì xử lý “phần ngọn”, hợp chất này nhắm trực tiếp vào một enzyme cụ thể nhằm tái lập trình biểu hiện gen (epigenome) của tế bào thần kinh. Đây là hệ thống các dấu hiệu phân tử có thể được thêm hoặc loại bỏ khỏi DNA, từ đó điều chỉnh hoạt động của gen.

Hiện nay, các thuốc kháng thể đơn dòng như lecanemab và donanemab có thể làm chậm tiến triển bệnh nếu được sử dụng sớm, nhưng chưa có phương pháp nào được chứng minh có thể đảo ngược suy giảm nhận thức ở người. Trong khi đó, các liệu pháp nhắm vào protein tau cũng cho thấy hiệu quả hạn chế.

Thực tế này khiến giới khoa học đặt lại vấn đề rằng liệu việc tập trung vào các protein vốn chỉ là dấu hiệu của bệnh có phải là hướng đi chưa chạm tới căn nguyên?

Hợp chất mới mang tên FLAV-27 được cho là hoạt động theo cơ chế rộng hơn. Thay vì chỉ xử lý hậu quả, nó “thu nhỏ tầm nhìn” để tác động vào những thay đổi thượng nguồn trong biểu hiện gen, vốn là yếu tố có thể thúc đẩy bệnh tiến triển theo nhiều con đường khác nhau.

Tác giả chính Aina Bellver-Sanchis, nhà sinh học phân tử tại Viện Khoa học Thần kinh, Đại học Barcelona, cho biết hướng đi này mở ra một chiến lược điều trị hoàn toàn mới.

"Hợp chất FLAV-27 đại diện cho một phương pháp tiếp cận sáng tạo và đầy hứa hẹn đối với bệnh Alzheimer, với tiềm năng sửa đổi quá trình bệnh lý, vì nó không chỉ tác động lên các triệu chứng hay một dấu hiệu sinh học bệnh lý đơn lẻ, mà trực tiếp vào các cơ chế phân tử tiềm ẩn của bệnh", bà Bellver-Sanchis cho biết.

Theo nhóm nghiên cứu, dù các kháng thể đơn dòng là bước tiến đáng kể, nhưng lecanemab và donanemab chỉ giúp làm chậm suy giảm nhận thức khoảng 30% và mới xử lý được một phần của bệnh lý.

FLAV-27 là chất ức chế đầu tiên thuộc loại này, nhắm vào enzyme euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2 (EHMT2), còn gọi là G9a. Enzyme này đóng vai trò quan trọng trong điều hòa biểu hiện gen trong não, có thể “tắt” các gen thiết yếu liên quan đến phát triển tế bào thần kinh, tính dẻo synapse và quá trình ghi nhớ.

Ở bệnh Alzheimer, các protein bất thường kết tụ lại tạo thành mảng bám giữa các tế bào (màu nâu) và bên trong tế bào (màu xanh).

Cơ chế của FLAV-27 là ức chế G9a thông qua việc ngăn chặn phân tử S-adenosylmethionine – yếu tố cần thiết để enzyme này hoạt động. Khi bị ức chế, G9a mất khả năng kiểm soát biểu hiện gen, từ đó giúp khôi phục trạng thái hoạt động bình thường hơn của tế bào thần kinh.

Mặc dù chưa được thử nghiệm trên người, hợp chất này đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong các nghiên cứu trên tế bào, giun tròn và chuột. Không chỉ làm giảm mảng bám amyloid-beta và đám rối tau trong tế bào não chuột nuôi cấy, FLAV-27 còn giúp cải thiện vận động, kéo dài tuổi thọ và tăng cường chức năng ty thể ở giun tròn Caenorhabditis elegans.

Trên những cá thể chuột mắc Alzheimer cả khởi phát sớm lẫn muộn, hợp chất này giúp cải thiện trí nhớ, hành vi xã hội và chức năng synapse - các điểm kết nối quan trọng giữa các tế bào thần kinh.

Các nhà nghiên cứu cho rằng việc đảo ngược các biểu hiện bệnh lý này cho thấy rối loạn điều hòa biểu hiện gen có thể là cơ chế trung tâm liên kết nhiều dấu hiệu khác nhau của Alzheimer, thay vì chỉ là hệ quả của bệnh.

Nhóm nghiên cứu cho biết, FLAV-27 vẫn còn một chặng đường dài trước khi có thể thử nghiệm trên người. Hợp chất cần trải qua các nghiên cứu về độc tính trên nhiều loài động vật cũng như đáp ứng các yêu cầu pháp lý nghiêm ngặt.

Nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí Molecular Therapy.